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Mapeamento de quais variantes do coronavírus irão resistir aos tratamentos com anticorpos NIH

Você pode ter ouvido falar sobre as novas variantes do SARS-CoV-2 – o coronavírus que causa o COVID-19 – que surgiram em outras partes do mundo e agora foram detectadas nos Estados Unidos. Essas variantes, particularmente uma chamada B.1.351 que foi identificada pela primeira vez na África do Sul, levantaram preocupações crescentes sobre até que ponto suas mutações podem ajudá-los a escapar dos atuais tratamentos de anticorpos e vacinas altamente eficazes.

Enquanto os pesquisadores examinam mais de perto, já é possível em laboratório prever quais mutações ajudarão a SARS-CoV-2 a escapar de nossas terapias e vacinas, e até mesmo se preparar para o surgimento de novas mutações antes que elas ocorram. Na verdade, um estudo financiado pelo NIH, que apareceu originalmente como uma pré-impressão do bioRxiv em novembro e foi recentemente revisado por pares e publicado na Science , fez exatamente isso. No estudo, os pesquisadores mapearam todas as mutações possíveis que permitiriam ao SARS-CoV-2 resistir ao tratamento com três anticorpos monoclonais diferentes desenvolvidos para o tratamento do COVID-19 [1].

O trabalho, liderado por Jesse Bloom, Allison Greaney e Tyler Starr, Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle, focou no domínio de ligação ao receptor (RBD ), uma região-chave da proteína de pico que se estende na superfície externa do SARS-CoV-2. O vírus usa RBD para se ancorar ao receptor ACE2 das células humanas antes de infectá-las. Isso torna o RBD um alvo principal para os anticorpos que nossos corpos geram para se defender contra o vírus.

No novo estudo, os pesquisadores usaram um método chamado varredura mutacional profunda para descobrir quais mutações influenciam positiva ou negativamente o RBD de ser capaz de se ligar ao ACE2 e / ou impedir que os anticorpos atinjam seu alvo. É assim que funciona: em vez de esperar pelo surgimento de novas mutações, os pesquisadores criaram uma biblioteca de fragmentos RBD, cada um dos quais continha uma mudança em uma única “letra” de nucleotídeo que alteraria a forma e / ou função da proteína de pico ao trocar um aminoácido para outro. Acontece que existem mais de 3.800 dessas possíveis mutações, e a equipe de Bloom conseguiu fazer todas, exceto algumas dessas versões do fragmento RBD.

A equipe então usou uma abordagem de laboratório padrão para medir sistematicamente como cada um dos erros de digitação de uma única letra alterava a capacidade do RBD de se ligar ao ACE2 e infectar células humanas. Eles também mediram como essas mudanças afetaram três anticorpos terapêuticos diferentes de reconhecimento e ligação ao RBD viral. Esses anticorpos incluem dois desenvolvidos pela Regeneron (REGN10933 e REGN10987), que receberam autorização de uso de emergência para o tratamento de COVID-19 juntos como um coquetel denominado REGN-COV2. Eles também analisaram um anticorpo desenvolvido pela Eli Lilly (LY-CoV016), que agora está em ensaios clínicos de fase 3 para o tratamento de COVID-19.

Com base nos dados, os pesquisadores criaram quatro mapas mutacionais para o SARS-CoV-2 para escapar de cada um dos três anticorpos terapêuticos, bem como para o coquetel REGN-COV2. Seus estudos mostram que a maioria das mutações que permitiriam que o SARS-CoV-2 escapasse ao tratamento diferia entre os dois anticorpos Regeneron. Isso é encorajador porque indica que o vírus provavelmente precisa de mais de uma mutação para se tornar resistente ao coquetel REGN-COV2. No entanto, parece que há um ponto onde uma única mutação pode permitir que o vírus resista ao tratamento com REGN-COV2.

O mapa de fuga para LY-CoV016 também mostrou uma série de mutações que poderiam permitir que o vírus escapasse. É importante ressaltar que, embora algumas dessas mudanças possam prejudicar a capacidade do vírus de causar infecção, a maioria delas parece vir com pouco ou nenhum custo para a reprodução do vírus.

Como esses dados de laboratório se relacionam com o mundo real? Para começar a explorar esta questão, os pesquisadores se uniram a Jonathan Li, Brigham e Women’s Hospital, Boston. Eles examinaram um paciente imunocomprometido que tomou COVID-19 por um tempo incomumente longo e que foi tratado com o coquetel Regeneron por 145 dias, dando ao vírus tempo para se replicar e adquirir novas mutações.

Dados do genoma viral do paciente infectado mostraram que esses mapas podem de fato ser usados ​​para prever caminhos prováveis ​​da evolução viral. Ao longo do tratamento com anticorpos, o SARS-CoV-2 mostrou mudanças na frequência de cinco mutações que mudariam a composição da proteína spike e seu RBD. Com base nos mapas de fuga recém-desenhados, espera-se que três desses cinco reduzam a eficácia do REGN10933. Espera-se que um dos outros limite a ligação do outro anticorpo, REGN10987.

Os pesquisadores também analisaram os dados de todas as variantes circulantes conhecidas do SARS-CoV-2 em 11 de janeiro de 2021, em busca de evidências de mutações de escape. Eles descobriram que um número substancial de mutações com potencial para permitir o escape do tratamento com anticorpos já está presente, particularmente em partes da Europa e África do Sul.

No entanto, é importante observar que esses mapas refletem apenas três tratamentos importantes com anticorpos. Bloom diz que continuarão a produzir mapas para outros anticorpos terapêuticos promissores. Eles também continuarão a explorar onde as mudanças no vírus podem permitir o escape do conjunto mais diverso de anticorpos produzidos pelo nosso sistema imunológico após uma infecção ou vacinação com COVID-19.

Embora seja possível que algumas vacinas COVID-19 possam oferecer menos proteção contra algumas dessas novas variantes – e resultados recentes sugeriram que a vacina AstraZeneca pode não fornecer muita proteção contra a variante sul-africana, ainda há proteção suficiente na maioria das outras vacinas atuais para prevenir doenças graves doença, hospitalização e morte. E a melhor maneira de evitar que o SARS-CoV-2 encontre novas maneiras de escapar de nossos esforços contínuos para acabar com essa terrível pandemia é dobrar o que podemos fazer para evitar que o vírus se multiplique e se espalhe.

Por enquanto, o surgimento dessas novas variantes deve encorajar todos nós a tomar medidas para desacelerar a propagação do SARS-CoV-2. Isso significa seguir os três W’s: Use uma máscara, Preste atenção à distância, Lave as mãos com frequência. Também significa arregaçar as mangas para ser vacinado assim que surgir a oportunidade.

FONTE – Blog do NIH

Referência :

[1] Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19.
Starr TN, Greaney AJ, Addetia A, Hannon WW, Choudhary MC, Dingens AS, Li JZ, Bloom JD.
Science. 2021 Jan 25:eabf9302.

Links:

COVID-19 Research (NIH)

Bloom Lab  (Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle)

NIH Support: National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Bloom Lab  (Fred Hutchinson Cancer Center, Seattle)

Apoio do NIH: Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas

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Sobre Mim

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